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ALDH1A1活性在肿瘤起始细胞重塑髓系来源的抑制细胞促进乳腺癌进展

2021-12-23 16:42:02
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来源:生物谷


肿瘤起始细胞(TIC)与肿瘤的起始、生长、转移和复发有关。醛脱氢酶1A1 (ALDH1A1)是许多癌症的TIC标记物,包括乳腺癌。然而,ALDH1A1在实体肿瘤中作用的分子机制仍然是未知的。在这里,作者证明ALDH1A1酶活性促进乳腺肿瘤的生长。

机制上,ALDH1A1降低乳腺癌细胞内pH,促进TAK1磷酸化,激活NFκB信号,增加粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌,导致骨髓源性抑制细胞(MDSC)扩张和免疫抑制。此外,ALDH1A1抑制剂disulfiram和化疗药物吉西他滨通过清除ALDH+ TICs和激活T细胞免疫共同抑制乳腺肿瘤生长和肿瘤发生。这些发现阐明了活性ALDH1A1如何调节免疫系统以促进肿瘤的发展,突出了恶性乳腺癌的新治疗策略。


图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34580061/

与其他乳腺癌(BC)亚型相比,三阴性乳腺癌(TNBC)具有一些侵袭性的临床特征,包括高转移率、复发率、低生存率和高乳腺肿瘤起始细胞(BTIC)数量。由于缺乏特异性的治疗靶点,寻找一种可靠有效的TNBC治疗策略显得尤为迫切。

肿瘤干细胞是存在于肿瘤团块内的一种肿瘤细胞亚群,具有肿瘤发生、自我更新和耐化疗等特点。它们与肿瘤的起始、生长和转移有关。与其他TIC标记物不同的是,醛脱氢酶(Aldehyde dehydrogenase, ALDH)非常独特,它通过检测内源酶活性来表征TIC的干性,而不是通过检测细胞表面分子,如CD133+和CD24-/CD44+。ALDH家族由19个具有重要生理和毒理学功能的同工酶组成,是nadp依赖酶的一个超家族,将内源性和外源性醛代谢为羧酸。ALDH1A1被确认为ALDH底物代谢分析(ALDEFLUOR assay)获得的酶活性的主要同工酶之一。

ALDH1A1作为TICs在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌中的生物标志物,在促进肿瘤血管生成和转移、获得抗癌药物耐药等方面发挥重要作用。尽管有报道 ALDH1A1 可调节急性早幼粒细胞白血病 (APL) 中视黄酸 (RA) 的生物合成和 RA 信号传导,但全反式 RA 在治疗实体瘤方面不如 APL 有效,表明 ALDH1A1 作为代谢酶,可能在调节实体瘤进展方面具有不同的分子机制。

新的文献表明,在aldh1a1表达的TNBC患者组织中PD-L1富集,而在ALDH+ BC细胞中,抗原加工和呈递蛋白(TAP-1和TAP-2)和共刺激分子(CD80)表达较低。免疫细胞在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中与癌细胞相互作用,可直接诱导BTIC表型和局部免疫抑制,促进肿瘤的发展。此外,BTICs激活和招募免疫抑制细胞,包括骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),以抑制免疫反应。MDSCs是BC中发现的主要免疫抑制细胞,被定义为骨髓源性异质细胞群,由骨髓祖细胞和未成熟巨噬细胞、未成熟粒细胞和未成熟树突状细胞组成。MDSCs有两个主要的亚群:单核细胞(M-MDSC)和多形核(PMN-MDSC)。然而,功能性BTIC标志物ALDH1A1是否以及如何调节免疫抑制TME促进BC的发展尚不清楚。

在这里,作者发现 ALDH1A1 依靠其酶活性降低 BC 细胞的细胞内 pH 值以增加 TAK1 磷酸化并激活 NF B 信号,然后刺激 GM-CSF 分泌,从而诱导 MDSC 扩增,进而降低抗肿瘤免疫以促进 BC 的进展。在治疗上,ALDH1A1抑制剂Disulfiram (DSF)联合mdsc -消耗剂吉西他滨(GEM)显著抑制乳腺肿瘤生长。这些发现阐明了ALDH1A1调控BTICsMDSCs相互作用促进BC发生的作用及其分子机制,为恶性BC的治疗提供了一种新的策略。


ALDH1A1通过酶活性增加ALDH+BTICs,促进乳腺肿瘤的发展

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34580061/

总体而言,目前的研究表明,ALDH1A1 仅依靠其酶活性降低 BC 细胞的 pH以激活 TAK1-NFκ信号通路,导致 GM-CSF 分泌增加,进而诱导 MDSC 扩增并降低抗肿瘤免疫促进 BC 进展。该发现有助于阐明ALDH+ BTICsTME相互作用的新机制,并为同时靶向BTICsMDSCs治疗恶性BC提供了一种新的治疗策略。

参考文献

Cuicui Liu et al. ALDH1A1 activity in tumor-initiating cells remodels myeloid-derived suppressor cells to promote breast cancer progression. Cancer Res 2021 Sep 27;canres.1337.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1337.


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